A 16.század közepén a török hódítás és a belső viszályok következtében Magyarország három részre szakadt. A korábban nyugalmas belső területnek számító Szerencs és környéke peremvidékre került, ezzel katonai, stratégiai szerepe megváltozott. Ebben az időszakban amellett, hogy a török egyre nagyobb területeket szakított ki az ország testéből, a Habsburg-házi Ferdinánd, és a magyarok által királlyá választott Szapolyai János és örökösei belső harcot vívtak. A környék legjelentősebb erődítménye a tokaji vár volt. Ennek kapitánya, Némethy Ferenc a Szapolyaiakat támogatta. Ő határozta el, hogy Tokaj megerősítése és a nagy fontosságú kereskedelmi utak ellenőrzése céljából Szerencsen erődítményt létesít. Az építkezés 1557-58 telén folyt. Szerencs helytörténeti irodalmában sokáig tartotta magát az a nézet, hogy a vár a korábbi bencés apátság épületének helyén, vagy azt átalakítva épült. László Csaba régész azonban- aki 1978 és 1991 között mindenre kiterjedő ásatásokat és falkutatásokat végzett - határozottan állítja, hogy ennek semmi bizonyítékát nem találta kutatásai során.
A leletek tanúsága szerint a várat cölöpökre alapozták, és az eredeti járószint csak kevéssel volt a jelenlegi alatt. A korábbi épület vagy épületek létét viszont bizonyítja, hogy a vár későbbi, 20. századi felújítása során kb. 1000 másodlagos helyzetű faragott kő, köztük több ún. bordaindítás került elő. A castellum tehát nem a korábbi kolostor alapjaira épült, de annak köveit másodlagosan felhasználva beépítették. A Némethy Ferenc által emeltetett részek egy vaskos falakból álló, háromemeletes kaputoronyból, és egy ahhoz derékszögben kapcsolódó lakóépületből álltak. A földszinten négy, emeleten három helyiség volt kialakítva. A kétszintes épület udvari, nyugati oldalán bábos-korlátos kőlépcső vitt az emeleti lakószobákba. Az udvar felé kőkeretes ablakok, külső oldalon lőrések törték át az öles vastagságú falakat. A fallal körbevett erődítménybe felvonóhídon lehetett bejutni. Természetes védelmét a környező mocsaras-lápos terület adta.
Némethy Ferenc halála után Ferdinánd császár birtokába jutott Szerencs. Rákóczi Zsigmond, a későbbi erdélyi fejedelem 1583.április 13-án zálogbirtokként kapta a királytól a szerencsi uradalmat. Az új birtokos 1586 táján megkezdett építkezései alakították ki a zárt udvaros belső várból és a bástyás külső várból álló együttest. A Némethy által emelt épületrészekhez újabb elemeket illesztettek. Kibővítették a kaputornyot, és a derékszögben hozzáépített keleti oldalt újabb helyiségekkel toldották meg. 
Ez lett az épület lakószárnya: itt helyezkedett el az urak háza, az asszonyok és kisasszonyok háza, és a hozzájuk tartozó pitvarok és a fürdőház. A toronyhoz a másik, a nyugati oldalon is hozzáépítettek, majd ezt a két részt az északi szárnyban található nagypalotával kötötték össze, ezzel kialakítva a négyszög formát. A sarkokat kis tornyocskák díszítették. A vár védelméül az olaszbástyákkal megerősített külső várfal szolgált. Az emeletes palotaszárnyakban színes kályhák állottak, faragott kő ajtó- és ablakkeretek díszítették a szobákat.
Rákóczi Zsigmond 1603-ban végleges adománylevelet kapott szerencsi uradalmára. Halála után fiai - György, Zsigmond és Pál - felosztották egymás között a szerencsi várat és uradalmat. Zsigmond 1620-ban meghalt, Pál pedig a királyi Magyarországra távozott, így György lett a család fejedelmi ágának folytatója. 1616-ban kötött házasságot Lórántffy Zsuzsannával, attól kezdve Patak a domínium székhelye. A szerencsi vár ezzel birtokközponttá vált, korábbi rezidencia jellege megszűnt. Ezt tükrözik a fennmaradt várleltárak.
A harmincéves háború során, 1644-ben súlyos ostromot vészelt át a vár. A károkat eltüntető helyreállítás során kiemelték az összes kő ajtó- és ablakkeretet, helyükre "modernebb" fa ácstokot illesztettek, szobákat boltoztak, kandallókat építettek.
A Rákóczi vezette szabadságharc után a fejedelem birtokait az udvar elkobozta. A szerencsi vár lefoglalt részét - a belső vár északi és keleti szárnyait - az Illésházy család vette meg. Tőlük a Grassalkovich, Szirmay, majd Almássy családok kezére jutott. Később Szirmay Tamás megszerezte az egész várat.
A 18. század derekán a nyugati és az északi palotaszárnyakat magtárrá alakították át. Csupán a keleti szárny és a torony szolgált a tulajdonos lakóhelyül. A 19. században a lakószárnyakat is átformálták, komfortosságot fokozó munkákat végeztetettek el bennük. Az épületet a Szirmay család 1945-ig lakta, az 1920-as még az épületet „főúri pompával berendezett” várkastélynak írták le. A második világháború alatt és után a teljes belső berendezés azonban eltűnt vagy elpusztult. Az épületben a Szerencsi Állami Gazdaság irodái kaptak helyet, illetve magánlakásokat alakítottak ki. benne.
Az 1960-as évek közepére a szerencsi vár már erősen leromlott állapotba került. 1966. március 17-ére az Országos Műemlék Felügyelőség elkészítette átépítésének programját, a megvalósítás azonban számos nehézségbe ütközött. A felújítás megkezdése előtt gondoskodni kellett a lakók elhelyezéséről, és a mezőgazdasági üzem új irodaépületének felépítéséről. A rekonstrukciós munkálatok a régészeti feltárás után 1979-ben indultak el, a végleges terveket a szerencsi származású Erdei Ferenc készítette el. A kivitelezés azonban hosszú évekig elnyúlt, s csak 1991. október 23-án adták át a vár minden épületét mai rendeltetésének. Az épületben a Zempléni Múzeum, a Szerencsi Művelődési Központ és a Huszárvár szálló kapott helyet. 2011-ben újabb rekonstrukció zajlott le, átalakították a külső vár helyiségeit és kicserélték a vár tetőzetét. Ekkortól a szálloda helyén kollégium működik az évszázados falak között.